崇禎七年（1634年），高迎祥、李自成、張獻忠聯合各路大小農民軍由楚入蜀，陷夔府、劍州，又屠巴州及通江、開縣等地。巡撫劉漢儒、總兵張爾奇帶領官兵阻擊，將其攆回陜西。張、李流竄于陜南一帶。1635年，李自成從車廂峽被困逃脫之后，糾結羅汝才、老回回、搖黃等十三家會于滎陽，稱“十三家支黨”。專在四川巴山、湖北、安徽、江西一帶為患。

同年，張獻忠率一部屠戮安徽鳳陽后，至四川瀘州，圍瀘州城，裸婦女數千人置城下，有稍微不從或感到羞愧的都殺掉。

崇禎十年（1637年），李自成在漢中兵敗于洪承疇，與混天星等從陜西鳳翔入川。一支隊伍由淺灘涉嘉陵江，陷昭化，越潼川，攻下金堂。另一支則攻下劍門、梓潼、綿州、綿竹、溫江，焚毀新都，圍成都二十日不下。此次出入四川三月，陷州縣三十六所。所過之處，腥風血雨，伏尸千里，天地為昏。“有對父淫女而殺者，有縛夫淫妻而殺者，有預少孕婦男女剖驗以為戲者，有擲孺子于油鍋觀其跳躍啼號為樂者，有刳生人腹實以米豆牽群馬而飼之者。獲逃者必人人加刃而后磔之。”（《蜀龜鑒》）

此時的張獻忠正在湖廣與四川交界一帶肆虐。其間被明將左良玉、閣部楊嗣昌先后追剿，達數年之久。崇禎十五年（1642年），張獻忠陷瀘州，殺掠盤據數月，再奔安徽界。

崇禎十七年（1644年）六月，張獻忠率部攻浮圖關。因閣部督師楊嗣昌剛愎自用，輕敵失策，居然在軍旅途中同文士飲酒賦詩，進退無據。加上巡撫邵捷春用人軟弱不當，使軍事要隘失守。張獻忠陷重慶，將瑞王、巡撫陳士奇等官員殺盡，再一路攻城略地，從川東殺向川西，于八月初九破成都，縱兵屠城三天。十月十六日，張獻忠稱帝，改號大順元年。

從崇禎元年（1628年），張獻忠同李自成延安起事，到張攻陷四川建立大西國政權，再到順治三年（1646年）兵敗亡于西充，以及后來其殘部在川東、貴州一帶盤桓，寇掠禍害。他們的軍隊到底殺了多少人？歷史上恐怕永遠無法準確統計，明史上稱有六十多萬。只看他們的鐵蹄橫掃四川前后四五十年，禍遍巴蜀。“舉兵不當，被患無窮”（董仲舒《春秋繁露》），使物力豐饒的天府之國，變為百里人煙俱滅，莽林叢生、狼奔豕突之地。戰亂使百姓棄田舍逃亡，在戰禍最烈的十來年間，稼穡不生，顆粒無收，造成人相食。因此川人死于饑饉、瘟疫者又倍于刀兵。這對當時的社會生產力帶來了毀滅性的破壞，造成歷史的大倒退。據有關專家考證，平定亂局后，直至順治十八年（1661年），清代第一次戶籍清理，四川省僅有八萬人左右。而明末崇禎以前，蜀中人口是三百萬以上。以后一百來年中，康乾時從湖廣移民填四川，正緣此而來。